domingo, 6 de marzo de 2016

Gleevec

Inciaremos este blog hablando de un medicamento que fue desarrollado a finales de la década de los noventa por el químico Nocholas B.Lydon, el oncólogo Brian J. Drunker de Oregon Health and Sciencie University y Charles L. Sawyers del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Este medicamento se denomina Imatinib pero se esta comercializando por la empresa Novartis con el nombre de Gleevec en Estados Unidos, y de Glivec en Europa y Australia. 

El Gleevec es un medicamento utilizado para tratar ciertos tipos de cáncer como por ejemplo para la leucemia mieloide crónica (LMC), los tumores del estroma gastrointestinal (GISTs), los sindromes mieloproliferativos, la leucemia linfoblástica aguda, el sindrome hipereosinofílico o la leucemia eosinofílica crónica.

Estructura molecular del Gleevec en 3D. Fuente
Este medicamento es rápidamente absorbido al ser administrado por vía oral y su metabolismo se realiza en el hígado por la acción de isozimas del sistema citocromo P450. La principal vía de eliminación es biliar y fecal, y ocasionalmente por la orina. 

 Este vídeo nos muestra el mecanismo de acción de Gleevec.

Funciona como un inhibidor específico de una cantidad de enzimas tirosina kinasa , ocupando su sitio activo e iniciando una disminución en su actividad. Este medicamento es específico del sitio activo de tirosina kinasa del cromosoma filadelfia, c-kit y del receptor FCDP-R (factor de crecimiento derivado de plaquetas). 

Cada uno de los sitios activos de la tirosina kinasa tienen un sitio de unión para el ATP. El Gleevec actúa mediante la unión al mismo sitio que el ATP de la tirosina kinasa inhibiendo la actividad enzimática de la proteína. 

Además, este fármaco disminuye la actividad de la tirosina kinasa que es producida por la translocación bcr-abl (fusión de parte del proto-oncogen Abelson o abl, con parte del gen de región de fractura o bcr). Las células cancerosas tienen dependencia de bcr-abl, por lo tanto, la inhibición de las tirosinas cinasas, frena el crecimiento de células tumorales.

Por otra parte, el proceso de fabricación esta descrito en la siguiente imagen pero básicamente se produce gracias a una serie de reacciones complejas. 
Proceso de fabricación del Gleevec. Fuente.
Esta ruta consiste en una reacción de condensación  del producto aldol (3,47) y la guanidina (3,48)  en medio básico para dar la 2-amino-pirimidina (3,49). Despúes se lleva a cabo una reducción del grupo nitro de la cadena lateral de este compuesto ,mediada por hidrazina y el catalizador Raney-Niquel para dar lugar a la molécula 3,51. Esta última da lugar a la formación de la amida gracias al cloruro de 4-clorometilbenzoilo (3,50) y, después un desplazamiento directo del cloruro de bencilo con la N-metilpiperazina (1,118) dan lugar a la síntesis de imatinib con un excelente rendimiento global.


Precio del Gleevec frente a sus genéricos en Colombia. Fuente
Por último, la economía de este producto ha sido obra de algunas polémicas debido al precio desorbitado de este en algunos productos mientras que el "genérico" en otros países valía bastante menos (un ahorro de 12.000.000 euros por cada 10.000 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica cada año).
Las ventas de Gleevec produjeron una ganancia de 4.700 millones de dólares en 2012, con lo que fue el fármaco de mayores ventas de Novartis y en 2015 una ganacia de 49.400 millones de dólares (EEUU)


Bibliografía:


1. Marcus Baumann y Ian R. Baxendale
"An overview of the synthetic routes to the best selling drugs containing 6-membered heterocycles"
Beilstein J Org Chem. 2013,Oct 30. doi:  10.3762/bjoc.9.265

2.Ariel Fernández, Angela Sanguino, Zhenghong Peng, Alejandro Crespo, Eylem Ozturk, Xi Zhang, Shimei Wang, William Bornmann, and Gabriel Lopez-Berestein.
"Rational Drug Redesign to Overcome Drug Resistance in Cancer Therapy: Imatinib Moving Target"
Cancer Res. 2007 May 1; 67(9): 4028–4033. doi:  10.1158/0008-5472.CAN-07-0345

3.Rix U, Hantschel O, Dürnberger G, Remsing Rix LL, Planyavsky M, Fernbach NV, Kaupe I, Bennett KL, Valent P, Colinge J, Köcher T, Superti-Furga G.
"Chemical proteomic profiles of the BCR-ABL inhibitors imatinib, nilotinib, and dasatinib reveal novel kinase and nonkinase targets".
Blood. 2007 Dec 1;110(12):4055-63. Epub 2007 Aug 24.


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